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EASL19热点丨RCT与RWE双重肯定来迪派韦索磷布韦片在基因1b型慢性丙型肝炎中的治疗价值-ag体育网址

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欧洲肝病研究学会2019年年会如火如荼。程在今天发表的研究中发现了一项来自波兰学者的真实世界研究(DorotaZaree?THU-196)。在这项研究中,679名新清除的基因型1患者(其中89%为基因型1b)在12周或8周内拒绝接受吕德派维索复星布韦片化疗,剔除丢失的患者后,持续病毒接受者的SVR超过99%。

来地派维索磷布维片已在国内上市。为什么在众多有效且必要的抗病毒药物方案中脱颖而出,成为基因1b的慢性替代方案?以下来自随机对照试验(RCT)和现实世界研究(RWE)的证据将告诉他我们的答案。它还包括多种基因型(GT),其中GT-1在全球范围内流行,在国内不值得关注。

根据模型,我国慢性感染病例约979.5万例[1],其中58.2%感染了GT-1病毒[2],其中GT-1b最多,占我国慢性丙型肝炎(CHC)患者的56.8%。与GT-1a、2a和2b型chcs相比,GT-1b型chcs具有更高的复发肝细胞癌(HCC)的累积寿命(30-75岁)风险(29.7%对19.2%),复发HCC的风险比为1.85[3],这具有更强和更早的化疗市场需求。基于上述原因,对GT-1b型CHC患者进行安全有效的化疗是我国建立“避免”CHC目标的最重要的关键步骤。

目前,许多必要的抗病毒(DAA)方案已在中国上市,可作为GT-1b CHC的化疗药物。其中,乐地帕韦地匹伏酯片为同剂量的单片复方制剂,每日口服一次,包括ND5A抑制剂乐地帕韦(LDV)和核苷类NS5B单体酶抑制剂sorpovir (SOF),在国内已被批准为化疗成人和12-18岁患有CHC的青少年。LDV/SOF化疗标准疗程为12周,新诊断无肝硬化患者可延长至8周[4,5],失代偿期肝硬化患者建议联合治疗12周。

基于RCT:赖地匹伏酯片在GT-1 CHC化疗中的临床试验证据(1)全球ION-1试验是一项I期开放标签研究[6],包括865名新清除的GT-1 CHC患者,并评估了LDV/SOF利巴韦林(RBV)在该人群中12或24周的疗效。结果显示,12周或24周LDV/SOF化疗后SVR率分别为99%(210/213)和98%(213/217),12周或24周LDV/SOF RBV化疗后SVR率分别为97%(211/217)和99%(215/217)。(2)在中国GT-1b患者中,LDV/SOF12周计划可称为100% SVR亲率。

第三期临床试验的结果首次在2017年AASLD年会上报告,并于2018年最后一个月发表在《肝林特》杂志上[7]。该研究对外开放,从中国18个研究机构招募了206名伴有或不伴有代偿性肝硬化的GT-1型CHC患者。

经过12周的LDV/SOF化疗后,所有患者均完成了试验方案,获得SVR12(100%)——,无论患者是否为新诊断,基线时是否存在NS5A药物相关变异(RAS)或NS5B核苷类抑制剂RAS,是否存在肝硬化或肝硬化程度(图1)。未发现与试验药物相关的严重不良事件,所有不良事件均为轻度或中度。(3)在刚刚结束的第28届亚太肝病学会年会(APASL2019)上,来自中国、日本和韩国的学者率先报道了亚洲地区拒绝LDV/SOF化疗对GT-1患者的疗效和安全性。研究人员对三个国家的四项二期和三期临床研究中的797名患者(623名为GT-1,597名为GT-1b)进行了回顾性分析。

对完成实验者分析集的791例患者的分析表明,亚洲基因型1型CHC患者LDV/SOF12周方案的SVR率为98%~100%(按程度分层),肝纤维化程度对SVR无影响[8](图2)。RWE修复:莱迪派维索磷布维片(RWE)12周计划的现实证据是临床试验最重要的补充,它使医生在做出临床决策时更加自信和舒适。
自LDV/SOF获批以来,在临床实践中积累了大量的经验,这些数据指向相同的结论:LDV/SOF12周方案在临床实践中的疗效和安全性与临床试验完全一致,SVR亲和力低,安全性和耐受性好。(1)美国证据2016年,美国学者Terrault等人在《胃肠病学》杂志上发表了一项分析,该分析源于一项多中心、前瞻性和仔细观察的研究(TARGET研究)[9]。

该分析队列还包括2099名患者(合格人群),他们没有原始病毒学数据,拒绝接受RBV低密度脂蛋白病毒/低密度脂蛋白胆固醇化疗。结果显示,1788例患者拒绝接受无RBV化疗的低密度脂蛋白/低密度脂蛋白,化疗后8周、12周和24周的SVR12分别超过96%(271/282)、97%(881/910)和95%(486/510)。(2)来自欧洲的证据2018年,JHepatol发表了一份来自德国全国性大规模现实世界队列研究的分析报告[10]。

对2404例GT-1型CHC患者进行了8周或12周的SOF/LDV化疗。整个队列的支持向量回归机为98.2%(2029/2066),12周方案组的支持向量回归机为98.1%(1208/1231)。(3)来自亚洲(中国)的证据台湾台大刘振华报道273例GT-1型CHC (88.6%为GT-1b)患者拒绝接受LDV/SOF RBV化疗8、12或24周。

这些患者中有66.7%是新诊断的,49.5%有肝硬化。根据方案集分析,支持向量回归亲和力约为97.5%(图3)。亚组分析显示,新治疗的低病毒载量(HCV RNA <6 106 IU/ml)无肝硬化的患者,在LDV/SOF化疗后12周的SVR亲和力约为98.7%。

经过12周的低密度脂蛋白/低密度脂蛋白化疗后,上消化道反应的亲和力分别为96.5%和100%(领先RBV时分别为100%和97.4%)。12周和24周RBV激光多普勒血流显像对失代偿期肝硬化的支持向量回归机分别为88%和100%。化疗期间,与DAA相关的严重不适当事件并不频繁发生。总的来说,不当事件发生率低,程度严重。

结论RCT和RWE已经保证了低密度脂蛋白/固体氧化物酶12周方案治疗GT-1型冠心病的有效性和安全性。而且该方案不含蛋白酶抑制剂,药物相互作用更少,安全性更高。因此,反对成为GT-1b患者的替代化疗方案。参考文献:[1]北极星天文台YCVCollaborators。

2015年全球丙型肝炎病毒流行率和基因型分布:阿莫代尔研究。《柳叶刀胃肠病学》,2017年;2:161176。[2]RaoH,WeiL,Lopez-Talaverc,etal。distribution and clinicalcorrelatesoviralandhostgenotypes in China partients with time chepatitisvirusinction .j胃肠病学. 2014 mar;29(3):545-53.2015。

[3]LeeMH,YangHI,LuSNetal。肝炎病毒基因组1型增加累积生命时间风险细胞癌国际癌症2014;135:11191126。[4]EASL。

polarisobservatorycvcollaborators . globalprevalenceandnotypeddistributionof patitisvirbusinexception 2015:a modeling study .LancetGastroenterolHepatol.20172:161176。[5]来地派维索磷布维片(夏范宁?)手册。

[6]AfdhalN,et al . lediasvirand和sofsbuvir用于未治疗的dhcv基因型1感染。nengljmed2014370:1889-1898。

[7]WeiL,XieQ,HouJL,etal。ledi PIV/sofosbuverfortreatment-幼稚和治疗-experiencedchinesepatients with genio type 1 HCV:an en-label,phase3bstudy。肝绒. 2018 mar;12(2):126-132。

[8]春延柳,MasashiMizokami,LaiWeietal.Ledipasvir/sofosbuverfor12 weekissafaendeiverincv-implicated Asian patients with difference of iversibility:integrated analysis for sourcincal studies .APASL2019,马尼拉,邮政548。[9]TerraultNA,ZeuzemS,DiBisceglieAM,等等。与持续病毒学响应相关联的有效SofSofLediPasvir-SofOsburcombinationInpatients肝炎病毒感染和感染。

胃肠病学,2016年12月;151(6):1131-1140.e5。_ag体育。

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